IBD及壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis， NEC）等多種腸道炎性疾病均以腸道菌群和膽汁酸失穩(wěn)態(tài)為重要的腸道病理特征，且該變化常先于臨床癥狀發(fā)生改變，因此“微生物-膽汁酸”軸的穩(wěn)態(tài)移動被認為是疾病的驅動因素和先兆標志。研究表明，膽汁酸及其衍生物作為肝臟和腸道微生物相作用的產物，主要通過一種存在于消化和免疫系統(tǒng)中的細胞膜和細胞核受體即膽汁酸受體發(fā)揮作用，調節(jié)腸道免疫響應和炎癥性疾病的病理進程。

膽汁酸代謝產物調控下游受體，影響腸炎病理學進程

膽汁酸或膽汁酸激活受體的失調與腸道微生態(tài)失調相互激發(fā)，共同在腸道炎癥的起始和進展過程中發(fā)揮作用（見圖1）。腸道微生物群將膽汁酸解偶聯對胃腸道的穩(wěn)態(tài)至關重要，因為初級膽汁酸PBA/次級膽汁酸SBA都可激活膽汁酸信號受體如法尼醇X受體（farnesoid X receptor， FXR）、孕烷X受體（pregnane X receptor，PXR）、組成型雄烷受體（constitutive androstane receptor，CAR）、維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）和Takeda G蛋白偶聯受體5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5），以及類視黃醇相關孤兒受體γt（retinoid-related orphan receptorγt， RORγt），繼而發(fā)揮調節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)的生物學作用。

圖1.腸道炎癥狀態(tài)下腸道“微生物-膽汁酸軸”功能失調

IL-1β：白細胞介素-1β；1L-10:白細胞介素-10；IL-12:白細胞介素-12；1L-17:白細胞介素-17；IL-22:白細胞介素-22；TNF-a:腫瘤壞死因子-a；TGF-β:轉化生長因子-β；INF-y:干擾素-y；ILC3:第3組先天淋巴細胞；ILC1:第1組先天淋巴細胞；Treg細胞:調節(jié)性T細胞: TGR5:G蛋白偶聯受體5；FXR:法尼醇X受體；VDR:維生素D受體；PXR:孕烷X受體；ASBT:頂端鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白；OSTα/β:有機溶質轉運體α/β；PAMPS:病原體相關分子模式；AP-1:活化劑蛋白-1；FOSL2：Fos樣蛋白2；FRA1:Fos相關抗原1。

膽汁酸結合效應膜受體TGR5維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)

TGR5主要存在于腸道和膽道的上皮細胞、免疫細胞和腸神經中，并在整個胃腸道中表達，LCA、DCA、CDCA、UDCA 和CA均可激活該受體。TGR5調節(jié)腸道激素分泌、胃腸蠕動和局部免疫功能等腸道穩(wěn)態(tài)功能。

葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）和2，4，6-三硝基苯磺酸（2，4，6-trinitrobenzenesulfonic acid solution，TNBS）誘導TGR5-/-小鼠產生結腸炎，表現為嚴重的腸道損傷和炎癥，激活TGR5可調節(jié)先天免疫反應，緩解結腸炎。巨噬細胞上TGR5的激活可調節(jié)多種途徑，研究證實TGR5激活可以抑制脂多糖刺激的小鼠巨噬細胞中核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的核易位，減少促炎因子如白細胞介素 6（interleukin-6， IL-6）、IL-1β 和干擾素γ（interferon-γ， IFN-γ）的產生，也可以激活蛋白激酶 A，磷酸化環(huán)磷腺苷反應元件結合蛋白，誘導抗炎因子（如IL-10）的轉錄，在雙重活性的作用下巨噬細胞從促炎表型轉變?yōu)榭寡妆硇停徑饬诵∈蠼Y腸炎。此外，膽汁酸通過激活腸道干細胞中的TGR5促進腸上皮再生，腸腔中的膽汁酸對維持腸道干細胞的更新和增殖非常重要。

膽汁酸結合效應核受體FXR維持腸道屏障 

FXR是類固醇/甲狀腺激素受體家族的一員，主要存在于結腸腸上皮細胞、肝細胞和免疫細胞（如巨噬細胞和樹突狀細胞）。FXR通過控制膽汁酸譜的組成，維持膽汁酸和膽汁的穩(wěn)態(tài)，促進偶聯膽汁酸的增加，增強腸肝循環(huán)中膽汁酸的重吸收。CDCA、DCA、LCA 和 CA 均可激活 FXR，親和力依次遞減。FXR在腸道中調節(jié)回腸膽汁酸結合蛋白和成纖維細胞生長因子，從而維持腸道細菌生長并保護腸上皮屏障；反之，FXR-/-小鼠表現出回腸細菌過度生長，浸潤性中性粒細胞增加和上皮屏障破壞。哺乳動物3型固有淋巴樣細胞（group 3 innate lymphoid cells， ILC3）在維持腸道固有免疫和黏膜屏障功能方面十分重要，而FXR的激活可阻斷ILC3來源的促炎細胞因子IL-17A和IL-17F的產生，從而消除ILC3依賴性腸道炎癥并減輕 IBD 損傷。此外，FXR直接作用于免疫細胞，在DSS誘導的小鼠IBD模型中，激活FXR可恢復T細胞和ILC細胞水平。

膽汁酸結合效應核受體VDR維持腸道穩(wěn)態(tài) 

VDR主要在骨骼和腸道中表達，通過調節(jié)免疫細胞和腸道微生物來增強腸上皮屏障功能。LCA及其代謝物3-氧代石膽酸和異石膽酸可以激活VDR受體，其中LCA激活VDR可高效防止腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）誘導的腸道屏障降解。在沙門氏菌誘導的結腸炎模型和DSS誘導的結腸炎模型中，VDR-/-小鼠緊密連接蛋白功能亢進，在炎癥狀態(tài)下腸道屏障通透性增加，導致小鼠出現更嚴重的腸漏和腸道炎癥。

激活VDR可以阻斷B細胞的增殖和分化，抑制T細胞的增殖，抑制相關免疫反應，刺激 T細胞的成熟，誘導具有免疫抑制功能的調節(jié)性T細胞（regulatory T cells， Treg）的產生，因此LCA激活VDR抑制炎癥反應，維持黏膜屏障功能的同時誘導腸上皮細胞分化，減少細胞凋亡，減輕腸道炎癥。

膽汁酸通過結合其他效應核受體發(fā)揮腸道保護作用 

PXR和CAR是LCA和CDCA的效應傳感器，也是調節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)的關鍵轉錄因子。PXR 通過降低促炎細胞因子（TNF-α和IL-1β）的表達減少DSS誘導的結腸炎小鼠腸道細胞凋亡；CAR 通過誘導生長停滯和 DNA 損傷誘導蛋白 45（growth arrest andDNA damage-inducible protein 45， GADD45）抑制腸細胞凋亡，CAR 和 PXR 可以協同緩解 DSS 誘導的結腸炎。

RORγt在免疫細胞的特定亞群如輔助性T細胞17（T helper cell 17， Th17）、ILC3 和 γδT細胞中表達，同時 RORγt也是IBD中Th17和Treg分化的關鍵轉錄因子。研究表明，3-氧代石膽酸和異石膽酸具有相似的作用機制，即與RORγt結合，阻斷RORγt功能，抑制 Th17 細胞的分化并增加 Treg 細胞分化，繼而緩解小鼠的結腸炎。

原文：莫錦靈,董佳敏,楊心怡,等.微生物-膽汁酸通路在腸道炎性疾病進程和治療方面的研究進展[J/OL].中國病理生理雜志,1-7[2025-04-02].

http://kns.cnki.net/kcms/detail/44.1187.R.20250317.1056.002.html.

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